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Una característica común de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y varias formas de demencia es la acumulación en el cerebro de grupos, conocidos como agregados, de proteínas mal plegadas, como la huntingtina y la tau. Estos agregados conducen a la degradación y eventual muerte de las células cerebrales y la aparición de síntomas.

Un método que utilizan nuestros cuerpos para deshacerse de los materiales tóxicos es la autofagia, o ‘autocomerse’, un proceso mediante el cual las células ‘comen’ el material no deseado, lo descomponen y lo descartan. Pero este mecanismo no funciona correctamente en las enfermedades neurodegenerativas, lo que significa que el cuerpo ya no puede deshacerse de las proteínas mal plegadas.

En un estudio publicado hoy en Neuron, un equipo del Instituto de Investigación Médica de Cambridge y el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge identificó un proceso que hace que la autofagia no funcione correctamente en los cerebros de modelos de ratones con la enfermedad de Huntington y un forma de demencia y, lo que es más importante, ha identificado un fármaco que ayuda a restaurar esta función vital.

El equipo llevó a cabo su investigación utilizando ratones que habían sido modificados genéticamente para desarrollar formas de la enfermedad de Huntington o un tipo de demencia caracterizada por la acumulación de la proteína tau.

El cerebro y el sistema nervioso central tienen sus propias células inmunitarias especializadas, conocidas como microglia, que deberían proteger contra materiales tóxicos e indeseados. En las enfermedades neurodegenerativas, la microglía entra en acción, pero de tal manera que perjudica el proceso de autofagia.

Usando ratones, el equipo demostró que en las enfermedades neurodegenerativas, la microglía libera un conjunto de moléculas que a su vez activan un interruptor en la superficie de las células. Cuando se activa, este interruptor, llamado CCR5, afecta la autofagia y, por lo tanto, la capacidad del cerebro para deshacerse de las proteínas tóxicas. Luego, estas proteínas se agregan y comienzan a causar daños irreversibles en el cerebro y, de hecho, las proteínas tóxicas también crean un ciclo de retroalimentación, lo que lleva a una mayor actividad de CCR5, lo que permite una acumulación aún más rápida de los agregados.

El profesor David Rubinsztein del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, autor principal del estudio, dijo: “La microglía comienza a liberar estos químicos mucho antes de que se manifiesten signos físicos de la enfermedad. Esto sugiere, tal como esperábamos, que si vamos a encontrar tratamientos efectivos para enfermedades como la enfermedad de Huntington y la demencia, estos tratamientos deberán comenzar antes de que una persona comience a mostrar síntomas».

Cuando los investigadores usaron ratones criados para «eliminar» la acción de CCR5, encontraron que estos ratones estaban protegidos contra la acumulación de tau y huntingtina mal plegadas, lo que lleva a una menor cantidad de agregados tóxicos en el cerebro en comparación con los ratones de control.

Este descubrimiento ha llevado a pistas sobre cómo esta acumulación podría ralentizarse o prevenirse en el futuro en humanos. El interruptor CCR5 no solo es aprovechado por enfermedades neurodegenerativas, sino que también lo utiliza el VIH como una «puerta de entrada» a nuestras células. En 2007, EE. UU. y la Unión Europea aprobaron un fármaco conocido como maraviroc, que inhibe el CCR5, como tratamiento para el VIH.

El equipo usó maraviroc para tratar ratones con la enfermedad de Huntington, administrando el fármaco durante cuatro semanas cuando los ratones tenían dos meses de edad. Cuando los investigadores observaron los cerebros de los ratones, encontraron una reducción significativa en la cantidad de agregados de huntingtina en comparación con los ratones no tratados. Sin embargo, como la enfermedad de Huntington solo se manifiesta en ratones con síntomas leves a las 12 semanas, incluso sin tratamiento, era demasiado pronto para ver si el fármaco tendría un impacto en los síntomas de los ratones.

El mismo efecto se observó en los ratones con demencia. En estos ratones, el fármaco no solo redujo la cantidad de agregados de tau en comparación con los ratones no tratados, sino que también ralentizó la pérdida de células cerebrales. Los ratones tratados se desempeñaron mejor que los ratones no tratados en una prueba de reconocimiento de objetos, lo que sugiere que el fármaco ralentizó la pérdida de memoria.

El profesor Rubinsztein agregó: “Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos porque no solo hemos encontrado un nuevo mecanismo de cómo nuestra microglía acelera la neurodegeneración, sino que también hemos demostrado que esto puede interrumpirse, potencialmente incluso con un tratamiento seguro existente.

“Puede que Maraviroc en sí mismo no resulte ser la varita mágica, pero muestra un posible camino a seguir. Durante el desarrollo de este fármaco como tratamiento contra el VIH, hubo otros candidatos que fracasaron en el camino porque no eran efectivos contra el VIH. Podemos encontrar que uno de estos funciona de manera efectiva en humanos para prevenir enfermedades neurodegenerativas”.

La investigación fue apoyada por Alzheimer’s Research UK, el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, la Sociedad de Alzheimer, el Consorcio Tau, el Centro Cambridge para Parkinson-Plus, Wellcome y el programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea.

Referencia
Festa, BP, Siddiqi, FH y Jiménez-Sanchez, M, et al. La señalización de CCR5 microglial a neuronal regula la autofagia en la neurodegeneración. Neurona; 26 de abril de 2023; DOI: 10.1016/j.neurona.2023.04.006

Los hallazgos, de una colaboración internacional, dirigida por investigadores en el Reino Unido, China y Alemania, pueden ayudar a explicar por qué las personas a menudo se ven afectadas por más de un trastorno de salud mental y en el futuro pueden ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo.

Uno de cada siete adolescentes (de 10 a 19 años) en todo el mundo experimenta trastornos de salud mental, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). La depresión, la ansiedad y los trastornos del comportamiento, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), se encuentran entre las principales causas de enfermedad y discapacidad entre los jóvenes, y los adolescentes suelen tener más de un trastorno de salud mental.

Muchos problemas de salud mental surgen durante la adolescencia. Entre estos se encuentran trastornos como la depresión y la ansiedad, que se manifiestan como síntomas de ‘internalización’, que incluyen bajo estado de ánimo y preocupación. Otras condiciones, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), se manifiestan como síntomas «externalizantes», como el comportamiento impulsivo.

La profesora Barbara Sahakian, del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Cambridge, dijo: “Los jóvenes a menudo experimentan múltiples trastornos de salud mental, que comienzan en la adolescencia y continúan, y a menudo se transforman, en la vida adulta. Esto sugiere que existe un mecanismo cerebral común que podría explicar la aparición de estos trastornos de salud mental durante este momento crítico del desarrollo del cerebro”.

En un estudio publicado hoy en NaturalezaMedicinalos investigadores dicen que han identificado un patrón característico de actividad cerebral entre estos adolescentes, al que han denominado «factor neuropsicopatológico», o factor NP para abreviar.

El equipo examinó datos de 1.750 adolescentes, de 14 años, de la cohorte IMAGEN, un proyecto de investigación europeo que examina cómo los factores biológicos, psicológicos y ambientales durante la adolescencia pueden influir en el desarrollo del cerebro y la salud mental. En particular, examinaron datos de imágenes de escáneres cerebrales tomados mientras los participantes participaban en tareas cognitivas, buscando patrones de conectividad cerebral, en otras palabras, cómo las diferentes regiones del cerebro se comunican entre sí.

Los adolescentes que experimentaron problemas de salud mental, independientemente de si su trastorno era uno de síntomas de internalización o externalización, o si experimentaron múltiples trastornos, mostraron patrones similares de actividad cerebral. Estos patrones, el factor NP, eran en gran parte evidentes en los lóbulos frontales, el área en la parte frontal del cerebro responsable de la función ejecutiva que, entre otras funciones, controla el pensamiento flexible, el autocontrol y el comportamiento emocional.

Los investigadores confirmaron sus hallazgos al reproducirlos en 1799 participantes del Estudio ABCD en los EE. UU., un estudio a largo plazo sobre el desarrollo del cerebro y la salud infantil, y al estudiar a pacientes que habían recibido diagnósticos psiquiátricos.

Cuando el equipo analizó los datos genéticos de la cohorte IMAGEN, descubrió que el factor NP era más fuerte en las personas que portaban una variante particular del gen IGSF11 que se había asociado previamente con múltiples trastornos de salud mental. Se sabe que este gen desempeña un papel importante en la poda sináptica, un proceso mediante el cual se descartan las conexiones cerebrales innecesarias (las sinapsis). Los problemas con la poda pueden afectar particularmente a los lóbulos frontales, ya que estas regiones son las últimas áreas del cerebro en completar el desarrollo en adolescentes y adultos jóvenes.

El Dr. Tianye Jia del Instituto de Ciencia y Tecnología para la Inteligencia Inspirada en el Cerebro, Universidad de Fudan, Shanghai, China y el Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King’s College London, Londres, Reino Unido, dijo: «A medida que crecemos, nuestros cerebros hacen más y más conexiones. Esta es una parte normal de nuestro desarrollo. Pero demasiadas conexiones corren el riesgo de hacer que el cerebro sea ineficiente. La poda sináptica ayuda a garantizar que la actividad cerebral no se ahogue en el «ruido blanco».

“Nuestra investigación sugiere que cuando se interrumpe este importante proceso de poda, afecta la forma en que las regiones del cerebro se comunican entre sí. Como este impacto se ve más en los lóbulos frontales, esto tiene implicaciones para la salud mental”.

Los investigadores dicen que el descubrimiento del factor NP podría ayudar a identificar a los jóvenes con mayor riesgo de agravar los problemas de salud mental.

El profesor Jianfeng Feng de la Universidad de Fudan en Shanghai, China, y la Universidad de Warwick, Reino Unido, dijo: “Sabemos que muchos trastornos de salud mental comienzan en la adolescencia y que las personas que desarrollan un trastorno tienen un mayor riesgo de desarrollar otros trastornos también. Al examinar la actividad cerebral y buscar este factor NP, podríamos detectar antes a las personas con mayor riesgo, lo que nos ofrece más oportunidades para intervenir y reducir este riesgo”.

Los patrocinadores incluyeron: la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, la Unión Europea, el Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (Reino Unido) y los Institutos Nacionales de Salud (NIH, EE. UU.).*

Referencia
Chao Xie et al. Una base neural compartida subyacente a la comorbilidad psiquiátrica. NatMed; 24 de abril de 2023: DOI: 10.1038/s41591-023-02317-4

*Puede encontrar una lista completa de patrocinadores en el documento.

El ensayo RESCUE-ASDH, financiado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR) del Reino Unido, involucró a 40 centros en 11 países y a 450 pacientes. Los resultados del ensayo se publican hoy en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra y se anuncian en la reunión anual de la Asociación Estadounidense de Cirujanos Neurológicos.

Uno de los resultados potencialmente mortales de una lesión en la cabeza es el llamado hematoma subdural agudo, una hemorragia que se produce entre el cerebro y el cráneo y que puede provocar una acumulación de presión. Tales hemorragias requieren cirugía para detener el sangrado, eliminar el coágulo de sangre y aliviar la presión.

En la actualidad, existen dos enfoques para dicha cirugía. Un enfoque es una craniectomía descompresiva, que consiste en dejar fuera una sección del cráneo, que puede tener hasta 13 cm de longitud, para proteger al paciente de la inflamación del cerebro, que a menudo se observa con este tipo de hemorragia. Por lo general, será necesario reconstruir el cráneo faltante y, en algunos centros de tratamiento, se reemplazará el propio hueso del paciente varios meses después de la cirugía, mientras que en otros centros se usa una placa fabricada.

El segundo enfoque es una craneotomía, en la que se reemplaza la sección del cráneo después de que se ha detenido la hemorragia y se ha eliminado el coágulo de sangre. Este enfoque obviará la necesidad de una reconstrucción del cráneo más adelante.

Hasta la fecha ha habido poca evidencia concluyente y, por lo tanto, no hay criterios uniformemente aceptados sobre qué enfoque utilizar. Para resolver esta pregunta, un equipo internacional dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge y Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust llevó a cabo un ensayo aleatorio, RESCUE-ASDH, en el que los pacientes sometidos a cirugía por hematoma subdural agudo traumático fueron asignados al azar para someterse a una craniectomía descompresiva. o craneotomía.

Un total de 228 pacientes fueron asignados al grupo de craneotomía y 222 al grupo de craniectomía descompresiva. Los investigadores evaluaron los resultados de estos pacientes y su calidad de vida hasta un año después de la cirugía, medidos en escalas de evaluación clínica.

Los pacientes de ambos grupos tuvieron resultados similares relacionados con la discapacidad y la calidad de vida a los 12 meses de la cirugía, con una tendencia, que no fue estadísticamente significativa, hacia mejores resultados con la craneotomía.

Alrededor de uno de cada cuatro pacientes (25,6 %) en el grupo de craneotomía y uno de cada cinco (19,9 %) en el grupo de craniectomía descompresiva tuvieron una buena recuperación según lo medido en las escalas.

Alrededor de uno de cada tres pacientes en ambos grupos (30,2% de los pacientes en el grupo de craneotomía y 32,2% de los del grupo de craniectomía descompresiva) fallecieron dentro de los primeros 12 meses posteriores a la cirugía.

El 14,6 % del grupo de craneotomía y el 6,9 % del grupo de craneotomía descompresiva requirieron cirugía craneal adicional dentro de las dos semanas posteriores a la aleatorización. Sin embargo, esto se equilibró con el hecho de que menos personas en el grupo de craneotomía experimentaron complicaciones de la herida (3,9% frente a 12,2% del grupo de craneotomía descompresiva).

El profesor Peter Hutchinson, profesor de neurocirugía en Cambridge e investigador principal del ensayo, dijo: «El ensayo aleatorizado internacional RESCUE-ASDH es el primer estudio multicéntrico que aborda una pregunta clínica muy común: qué técnica es óptima para extirpar un hematoma subdural agudo, un craneotomía (volver a colocar el hueso) o una craneotomía descompresiva (dejar el hueso fuera)?

«Este fue un ensayo grande y los resultados muestran de manera convincente que no hay diferencia estadística en los resultados relacionados con la discapacidad y la calidad de vida a los 12 meses entre las dos técnicas».

El profesor Angelos Kolias, neurocirujano asesor de Cambridge y coinvestigador principal del ensayo, dijo: «Según los hallazgos del ensayo, recomendamos que después de extraer el coágulo de sangre, si el colgajo óseo se puede reemplazar sin comprimir el cerebro, los cirujanos deben hacer entonces, en lugar de realizar una craniectomía descompresiva preventiva.

“Este enfoque evitará que los pacientes tengan que someterse a una reconstrucción del cráneo, lo que conlleva el riesgo de complicaciones y costos adicionales de atención médica más adelante”.

Los investigadores señalan, sin embargo, que los hallazgos pueden no ser relevantes para entornos militares o con recursos limitados, donde la craniectomía descompresiva preventiva a menudo se usa debido a la ausencia de instalaciones de cuidados intensivos avanzados para el cuidado posoperatorio.

El profesor Andrew Farmer, director del Programa de Evaluación de Tecnologías de la Salud (HTA) del NIHR, dijo: “Los hallazgos de este ensayo líder en el mundo brindan evidencia importante que mejorará la forma en que se trata a los pacientes con lesiones en la cabeza. La investigación de alta calidad y financiada de forma independiente como esta es vital para proporcionar evidencia para mejorar la práctica y los tratamientos de atención social y de salud. La investigación es crucial para informar a quienes planifican y brindan atención”.

El ensayo RESCUE-ASDH fue apoyado por el NIHR Global Health Research Group on Adquired Brain and Spine Injury, el proyecto CENTER-TBI del European Brain Injury Consortium y la Royal College of Surgeons of England Clinical Research Initiative.

Referencia
Hutchinson, PJ et al. Craniectomía descompresiva versus craneotomía para el hematoma subdural agudo. NEJM; 23 de abril de 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2214172

Su análisis, publicado hoy en BMJ Abiertotambién descubrió que si bien las candidatas femeninas tienen más éxito en general, las especialidades particulares tienden a atraer a diferentes géneros.

Investigadores de la Universidad de Cambridge y los Hospitales de la Universidad de Cambridge NHS Foundation Trust examinaron los datos de los solicitantes de puestos de capacitación especializada a través de Health Education England para el ciclo de contratación 2021-22 para observar las posibles disparidades en el éxito de los solicitantes según el género, el origen étnico y la discapacidad.

Durante este período, hubo algo menos de 12.500 candidatos seleccionados para puestos de formación en Health Education England, una tasa de éxito de uno de cada tres (32,7%). En general, las mujeres tuvieron más éxito que los hombres (37,0 % frente a 29,1 %).

Los investigadores encontraron evidencia clara de que ciertas especialidades eran más atractivas para las mujeres o para los hombres. Cabe destacar que las especialidades quirúrgicas y radiología tuvieron la mayor proporción de postulantes masculinos (65,3 % y 64,3 % respectivamente), mientras que obstetricia y ginecología y salud pública tuvieron la mayor proporción de postulantes femeninos (72,4 % y 67,2 % respectivamente).

La autora principal, la profesora Sharon Peacock, del Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge, dijo: “El éxito de las candidatas en muchas especialidades es un paso positivo hacia el equilibrio de género y quizás refleja los esfuerzos existentes para abordar las disparidades. Pero el sesgo en las solicitudes y el posterior reclutamiento por género, particularmente entre las especialidades quirúrgicas, es preocupante”.

Se sabe que las disparidades de género tienen efectos colaterales. Por ejemplo, la falta de representación femenina contribuye a una cultura dominada por hombres, lo que puede resultar en menos modelos femeninos para inspirar y alentar a las aspirantes a doctoras.

Los investigadores dicen que hay varias razones para estas disparidades. En las especialidades quirúrgicas, por ejemplo, una cultura laboral dominada por hombres, la intimidación y el acoso, pocos modelos femeninos a seguir y la inflexibilidad de la carrera se han sugerido como factores que disuaden a las mujeres de postularse. Las cirujanas han informado que la calidad de vida y menos horas no sociables explican por qué las mujeres prefieren otras especialidades clínicas, además del temor de que trabajar menos de tiempo completo o tomar interrupciones en la carrera se perciba negativamente.

Aproximadamente la mitad (50,2%) de los solicitantes eran graduados fuera del Reino Unido. La tasa general de éxito de los graduados del Reino Unido fue del 44,5 %, en comparación con el 22,8 % de los graduados fuera del Reino Unido.

Cuando se trataba de grupos étnicos minoritarios, después de ajustar por país de graduación, los solicitantes de once de quince grupos (73,3 %) tenían significativamente menos probabilidades de tener éxito en comparación con los británicos blancos. A los que les fue peor fueron los de etnia africana mixta blanca y negra, que tenían solo la mitad de probabilidades (52%) de tener éxito que los solicitantes británicos blancos.

El Dr. Dinesh Aggarwal, primer autor del estudio, también del Departamento de Medicina, dijo: “Los datos sugieren que es necesario revisar las políticas y los procesos de contratación desde una perspectiva de diversidad e inclusión. Pero los problemas se extienden más allá del reclutamiento: los médicos de grupos étnicos minoritarios pueden tener dificultades para progresar dentro del NHS e informar niveles desproporcionadamente altos de discriminación por parte de sus colegas.

“Más de cuatro de cada diez de la fuerza laboral médica y dental en los fideicomisos del NHS y los grupos de comisionamiento clínico en Inglaterra pertenecen a un grupo étnico minoritario, y garantizar que puedan trabajar en un entorno inclusivo, que les permita prosperar y progresar, debe ser ser una prioridad”.

Aunque solo una proporción muy pequeña de los solicitantes seleccionados (1,4 %) declaró una discapacidad, era más probable que lo consiguieran (38,6 % en comparación con el 32,8 % de los solicitantes sin discapacidad). Sin embargo, no hubo solicitantes con discapacidad en el 22,4% de las especialidades, y para otro 36,2% de las especialidades, no se aceptaron solicitantes con discapacidad.

El Dr. Dinesh Aggarwal agregó: “Es alentador ver una alta proporción de aceptaciones entre las personas que revelan una discapacidad. El NHS debe garantizar que los procesos de solicitud y contratación sean accesibles y estén abiertos a ajustes para todas las discapacidades, eliminar cualquier temor a la discriminación y garantizar que todos los lugares de trabajo del NHS se adapten a ajustes razonables para garantizar que los médicos discapacitados puedan realizar su trabajo. Esto no solo ayudará a alentar a más solicitantes discapacitados, sino que también permitirá que los médicos discapacitados se sientan más cómodos al divulgar esta información”.

El profesor Peacock agregó: “El NHS es el empleador más grande del Reino Unido y es vital que fomente diversos talentos para beneficiar la atención al paciente. Las personas de diversos orígenes aportan diferentes experiencias y perspectivas vividas, lo que a su vez fortalece el conjunto de conocimientos y habilidades dentro del NHS. La falta de diversidad en la fuerza laboral puede ser perjudicial para la atención al paciente, y la investigación muestra que los sesgos inherentes pueden influir en la forma en que los médicos tratan a los pacientes”.

El Dr. Aggarwal es estudiante de doctorado en Churchill College. El profesor Peacock es miembro del St John’s College.

Referencia
Aggarwal, D et al. Aplicaciones para la formación de especialistas médicos y quirúrgicos en el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, 2021-22: un estudio observacional transversal para caracterizar la diversidad de solicitantes seleccionados. Abierto BMJ; 20 de abril de 2023; DOI: 10.1136/bmjopen-2022-069846