Un fármaco contra el VIH ayuda a proteger contra la acumulación de proteínas relacionadas con la demencia en cerebros de ratones

Una característica común de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y varias formas de demencia es la acumulación en el cerebro de grupos, conocidos como agregados, de proteínas mal plegadas, como la huntingtina y la tau. Estos agregados conducen a la degradación y eventual muerte de las células cerebrales y la aparición de síntomas.

Un método que utilizan nuestros cuerpos para deshacerse de los materiales tóxicos es la autofagia, o ‘autocomerse’, un proceso mediante el cual las células ‘comen’ el material no deseado, lo descomponen y lo descartan. Pero este mecanismo no funciona correctamente en las enfermedades neurodegenerativas, lo que significa que el cuerpo ya no puede deshacerse de las proteínas mal plegadas.

En un estudio publicado hoy en Neuron, un equipo del Instituto de Investigación Médica de Cambridge y el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge identificó un proceso que hace que la autofagia no funcione correctamente en los cerebros de modelos de ratones con la enfermedad de Huntington y un forma de demencia y, lo que es más importante, ha identificado un fármaco que ayuda a restaurar esta función vital.

El equipo llevó a cabo su investigación utilizando ratones que habían sido modificados genéticamente para desarrollar formas de la enfermedad de Huntington o un tipo de demencia caracterizada por la acumulación de la proteína tau.

El cerebro y el sistema nervioso central tienen sus propias células inmunitarias especializadas, conocidas como microglia, que deberían proteger contra materiales tóxicos e indeseados. En las enfermedades neurodegenerativas, la microglía entra en acción, pero de tal manera que perjudica el proceso de autofagia.

Usando ratones, el equipo demostró que en las enfermedades neurodegenerativas, la microglía libera un conjunto de moléculas que a su vez activan un interruptor en la superficie de las células. Cuando se activa, este interruptor, llamado CCR5, afecta la autofagia y, por lo tanto, la capacidad del cerebro para deshacerse de las proteínas tóxicas. Luego, estas proteínas se agregan y comienzan a causar daños irreversibles en el cerebro y, de hecho, las proteínas tóxicas también crean un ciclo de retroalimentación, lo que lleva a una mayor actividad de CCR5, lo que permite una acumulación aún más rápida de los agregados.

El profesor David Rubinsztein del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, autor principal del estudio, dijo: “La microglía comienza a liberar estos químicos mucho antes de que se manifiesten signos físicos de la enfermedad. Esto sugiere, tal como esperábamos, que si vamos a encontrar tratamientos efectivos para enfermedades como la enfermedad de Huntington y la demencia, estos tratamientos deberán comenzar antes de que una persona comience a mostrar síntomas».

Cuando los investigadores usaron ratones criados para «eliminar» la acción de CCR5, encontraron que estos ratones estaban protegidos contra la acumulación de tau y huntingtina mal plegadas, lo que lleva a una menor cantidad de agregados tóxicos en el cerebro en comparación con los ratones de control.

Este descubrimiento ha llevado a pistas sobre cómo esta acumulación podría ralentizarse o prevenirse en el futuro en humanos. El interruptor CCR5 no solo es aprovechado por enfermedades neurodegenerativas, sino que también lo utiliza el VIH como una «puerta de entrada» a nuestras células. En 2007, EE. UU. y la Unión Europea aprobaron un fármaco conocido como maraviroc, que inhibe el CCR5, como tratamiento para el VIH.

El equipo usó maraviroc para tratar ratones con la enfermedad de Huntington, administrando el fármaco durante cuatro semanas cuando los ratones tenían dos meses de edad. Cuando los investigadores observaron los cerebros de los ratones, encontraron una reducción significativa en la cantidad de agregados de huntingtina en comparación con los ratones no tratados. Sin embargo, como la enfermedad de Huntington solo se manifiesta en ratones con síntomas leves a las 12 semanas, incluso sin tratamiento, era demasiado pronto para ver si el fármaco tendría un impacto en los síntomas de los ratones.

El mismo efecto se observó en los ratones con demencia. En estos ratones, el fármaco no solo redujo la cantidad de agregados de tau en comparación con los ratones no tratados, sino que también ralentizó la pérdida de células cerebrales. Los ratones tratados se desempeñaron mejor que los ratones no tratados en una prueba de reconocimiento de objetos, lo que sugiere que el fármaco ralentizó la pérdida de memoria.

El profesor Rubinsztein agregó: “Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos porque no solo hemos encontrado un nuevo mecanismo de cómo nuestra microglía acelera la neurodegeneración, sino que también hemos demostrado que esto puede interrumpirse, potencialmente incluso con un tratamiento seguro existente.

“Puede que Maraviroc en sí mismo no resulte ser la varita mágica, pero muestra un posible camino a seguir. Durante el desarrollo de este fármaco como tratamiento contra el VIH, hubo otros candidatos que fracasaron en el camino porque no eran efectivos contra el VIH. Podemos encontrar que uno de estos funciona de manera efectiva en humanos para prevenir enfermedades neurodegenerativas”.

La investigación fue apoyada por Alzheimer’s Research UK, el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, la Sociedad de Alzheimer, el Consorcio Tau, el Centro Cambridge para Parkinson-Plus, Wellcome y el programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea.

Referencia
Festa, BP, Siddiqi, FH y Jiménez-Sanchez, M, et al. La señalización de CCR5 microglial a neuronal regula la autofagia en la neurodegeneración. Neurona; 26 de abril de 2023; DOI: 10.1016/j.neurona.2023.04.006

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