Los científicos identifican el primer marcador genético para la gravedad de la EM

La esclerosis múltiple (EM) es el resultado de que el sistema inmunitario ataque por error al cerebro y la médula espinal, lo que provoca brotes de síntomas conocidos como recaídas, así como una degeneración a largo plazo, conocida como progresión. A pesar del desarrollo de tratamientos efectivos para las recaídas, algunos de los cuales fueron pioneros en la Universidad de Cambridge, ninguno puede prevenir de manera confiable la acumulación de discapacidad.

En los hallazgos publicados hoy en Naturalezauna colaboración internacional de investigadores informa sobre una variante genética que aumenta la gravedad de la enfermedad, proporcionando el primer progreso real en la comprensión y, finalmente, en la lucha contra este aspecto de la EM.

El trabajo fue el resultado de una gran colaboración internacional de más de 70 instituciones de todo el mundo, dirigida por investigadores de la UCSF (EE. UU.) y la Universidad de Cambridge (Reino Unido).

«Heredar esta variante genética de ambos padres acelera el tiempo de necesidad de una ayuda para caminar en casi cuatro años», dijo el profesor Sergio Baranzini de la UCSF, coautor principal del estudio.

«Comprender cómo la variante ejerce sus efectos sobre la gravedad de la EM allanará el camino hacia una nueva generación de tratamientos que puedan prevenir la progresión de la enfermedad», dijo el profesor Stephen Sawcer de la Universidad de Cambridge y Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, el otro coautor principal del estudio.

Para abordar el misterio de la gravedad de la EM, dos grandes consorcios de investigación de EM unieron fuerzas: el Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) y el Consorcio de EM Múltiple. Esto permitió a los investigadores de EM de todo el mundo reunir los recursos necesarios para comenzar a identificar los factores genéticos que influyen en los resultados de la EM.

Estudios anteriores han demostrado que la susceptibilidad, o el riesgo, de la EM se debe en gran parte a la disfunción del sistema inmunitario, y parte de esta disfunción se puede tratar, lo que ralentiza la enfermedad. Pero, explicó Baranzini, “estos factores de riesgo no explican por qué, diez años después del diagnóstico, algunos pacientes con EM están en sillas de ruedas mientras que otros continúan corriendo maratones”.

Los dos consorcios combinaron datos de más de 12 000 personas con EM para completar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), que utiliza estadísticas para vincular cuidadosamente las variantes genéticas con rasgos particulares. En este caso, los rasgos de interés estaban relacionados con la gravedad de la EM, incluidos los años que le tomó a cada individuo avanzar desde el diagnóstico hasta cierto nivel de discapacidad.

Después de examinar más de siete millones de variantes genéticas, los científicos encontraron una que estaba asociada con una progresión más rápida de la enfermedad. La variante se encuentra entre dos genes sin conexión previa con la EM, llamados DYSF y ZNF638. El primero está involucrado en la reparación de las células dañadas y el segundo ayuda a controlar las infecciones virales. La proximidad de la variante a estos genes sugiere que pueden estar involucrados en la progresión de la enfermedad.

“Estos genes normalmente están activos dentro del cerebro y la médula espinal, en lugar del sistema inmunológico”, dijo el Dr. Adil Harroud, autor principal del estudio y ex investigador postdoctoral en el Laboratorio Baranzini. «Nuestros hallazgos sugieren que la resiliencia y la reparación en el sistema nervioso determinan el curso de la progresión de la EM y que debemos centrarnos en estas partes de la biología humana para obtener mejores terapias».

Los hallazgos dan al campo sus primeras pistas para abordar el componente del sistema nervioso de la EM.

El equipo también utilizó métodos estadísticos conocidos como «aleatorización mendeliana» para explorar la importancia de los efectos ambientales y descubrió que los años de educación y la edad de los padres reducían la gravedad de la EM, mientras que fumar la empeoraba. Encontrar una correlación con estas medidas indirectas de la salud del cerebro subraya aún más la importancia de la resiliencia para determinar el resultado de la EM.

“Aunque parece obvio que la resiliencia de su cerebro a las lesiones determinaría la gravedad de una enfermedad como la EM, este nuevo estudio nos ha señalado los procesos clave que subyacen a esta resiliencia”, dijo Sawcer.

Para confirmar sus hallazgos, los científicos investigaron la genética de casi 10 000 pacientes adicionales con EM. Aquellos con dos copias de la variante se deshabilitaron más rápido.

Será necesario seguir trabajando para determinar exactamente cómo esta variante genética afecta a DYSF, ZNF638 y al sistema nervioso en general. Los investigadores también están recolectando un conjunto aún mayor de muestras de ADN de personas con EM, con la esperanza de encontrar otras variantes que contribuyan a la discapacidad a largo plazo en la EM.

“Esto nos brinda una nueva oportunidad para desarrollar nuevos medicamentos que puedan ayudar a preservar la salud de todos los que padecen EM”, dijo Harroud.

El estudio de la genética de la esclerosis múltiple ha sido un tema importante de la investigación neurológica en Cambridge desde finales de la década de 1980. Con otros, los miembros del Departamento de Neurociencias Clínicas han estado muy involucrados en el descubrimiento de la gran mayoría de las variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad.

El profesor Alastair Compston de la Universidad de Cambridge y miembro fundador de IMSGC agregó: «Habiendo estado personalmente involucrado en la identificación de genes de susceptibilidad para la esclerosis múltiple desde la década de 1970, es un tributo a aquellos dentro de IMSGC que dirigieron este proyecto que fue completamente independiente. ahora se han descubierto variantes de riesgo para la progresión.

“Una vez más, el trabajo ilustra los beneficios de la colaboración internacional para avanzar en la comprensión de los mecanismos de la enfermedad en la esclerosis múltiple y otras afecciones médicas”.

Este trabajo fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, el Programa de Financiamiento de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea y la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Canadá.

Referencia
Consorcio Internacional de Genética de Esclerosis Múltiple y Consorcio de EM Múltiple. Locus para la gravedad implica la resiliencia del SNC en la progresión de la esclerosis múltiple. Naturaleza; 28 de junio de 2023 DOI: 10.1038/s41586-023-06250-x