La biología sintética se encuentra con la medicina: las ‘tijeras moleculares programables’ podrían ayudar a combatir la infección por COVID-19

Las enzimas son catalizadores biológicos naturales que permiten las transformaciones químicas necesarias para que nuestros cuerpos funcionen, desde traducir el código genético en proteínas hasta digerir los alimentos. Aunque la mayoría de las enzimas son proteínas, algunas de estas reacciones cruciales son catalizadas por el ARN, un primo químico del ADN, que puede plegarse en enzimas conocidas como ribozimas. Algunas clases de ribozima pueden apuntar a secuencias específicas en otras moléculas de ARN y cortarlas con precisión.

En 2014, el Dr. Alex Taylor y sus colegas descubrieron que el material genético artificial conocido como XNA, en otras palabras, alternativas químicas sintéticas al ARN y al ADN que no se encuentran en la naturaleza, podría usarse para crear las primeras enzimas completamente artificiales del mundo, que Taylor denominó XNAzymes. .

Al principio, las XNAzimas eran ineficientes y requerían condiciones de laboratorio poco realistas para funcionar. Sin embargo, a principios de este año, su laboratorio informó sobre una nueva generación de XNAzimas, diseñadas para ser mucho más estables y eficientes en condiciones dentro de las células. Estas enzimas artificiales pueden cortar moléculas de ARN largas y complejas y son tan precisas que si la secuencia diana difiere en un solo nucleótido (la unidad estructural básica del ARN), reconocerán que no deben cortarla. Esto significa que se pueden programar para atacar los ARN mutados implicados en el cáncer u otras enfermedades, dejando en paz a las moléculas de ARN normales.

Ahora, en una investigación publicada hoy en Nature Communications, Taylor y su equipo del Instituto de Inmunología Terapéutica y Enfermedades Infecciosas de Cambridge (CITIID), de la Universidad de Cambridge, informan cómo han utilizado esta tecnología para «matar» con éxito al SARS-CoV-2 vivo. virus.

Taylor, miembro de Sir Henry Dale e investigador afiliado en St John’s College, Cambridge, dijo: “En pocas palabras, las XNAzimas son tijeras moleculares que reconocen una secuencia particular en el ARN y luego la cortan. Tan pronto como los científicos publicaron la secuencia de ARN del SARS-CoV-2, comenzamos a buscar secuencias para que nuestras XNAzimas atacaran”.

Si bien estas enzimas artificiales se pueden programar para reconocer secuencias de ARN específicas, el núcleo catalítico de la XNAzima, la maquinaria que opera las ‘tijeras’, no cambia. Esto significa que la creación de nuevas XNAzimas se puede realizar en mucho menos tiempo del que normalmente se necesita para desarrollar medicamentos antivirales.

Como explicó Taylor: “Es como tener un par de tijeras en las que el diseño general sigue siendo el mismo, pero puedes cambiar las hojas o los mangos según el material que quieras cortar. El poder de este enfoque es que, incluso trabajando solo en el laboratorio al comienzo de la pandemia, pude generar y examinar un puñado de estas XNAzimas en cuestión de días”.

Luego, Taylor se asoció con el Dr. Nicholas Matheson para demostrar que sus XNAzimas eran activas contra el virus SARS-CoV-2 vivo, aprovechando el Laboratorio de Contención de Nivel 3 de última generación de CITIID, la instalación académica más grande para estudiar agentes biológicos de alto riesgo. como el SARS-CoV-2 en el país.

«Es realmente alentador que por primera vez, y este ha sido un gran objetivo del campo, los tengamos trabajando como enzimas dentro de las células e inhibiendo la replicación del virus vivo», dijo el Dr. Pehuén Pereyra Gerber, quien realizó los experimentos en SARS-CoV-2 en el laboratorio de Matheson.

«Lo que hemos mostrado es una prueba de principio, y aún es pronto», agregó Matheson, «vale la pena recordar, sin embargo, que las vacunas increíblemente exitosas de Pfizer y Moderna COVID-19 se basan en moléculas de ARN sintético, por lo que es un campo realmente emocionante y de rápido desarrollo, con un enorme potencial”.

Taylor comparó las secuencias virales objetivo con bases de datos de ARN humanos para asegurarse de que no estuvieran presentes en nuestro propio ARN. Debido a que las XNAzimas son altamente específicas, en teoría esto debería prevenir algunos de los efectos secundarios ‘fuera del objetivo’ que pueden causar terapias moleculares similares y menos precisas, como la toxicidad hepática.

El SARS-CoV-2 tiene la capacidad de evolucionar y cambiar su código genético, dando lugar a nuevas variantes contra las que las vacunas son menos eficaces. Para solucionar este problema, Taylor no solo apuntó a las regiones del ARN viral que mutan con menos frecuencia, sino que también diseñó tres de las XNAzimas para autoensamblarse en una ‘nanoestructura’ que corta diferentes partes del genoma del virus.

“Estamos apuntando a múltiples secuencias, por lo que para que el virus evada la terapia tendría que mutar en varios sitios a la vez”, dijo. “En principio, podrías combinar muchas de estas XNAzimas en un cóctel. Pero incluso si aparece una nueva variante que sea capaz de sortear esto, porque ya tenemos el núcleo catalítico, podemos producir rápidamente nuevas enzimas para adelantarnos”.

Las XNAzymes podrían administrarse potencialmente como medicamentos para proteger a las personas expuestas al COVID-19, para evitar que el virus se arraigue o para tratar a los pacientes con infección, ayudando a eliminar el virus del cuerpo. Este tipo de enfoque podría ser particularmente importante para los pacientes que, debido a un sistema inmunitario debilitado, tienen dificultades para eliminar el virus por sí mismos.

El próximo paso para Taylor y su equipo es hacer XNAzymes que sean aún más específicos y robustos, «a prueba de balas», dice, lo que les permite permanecer en el cuerpo por más tiempo y funcionar como catalizadores aún más efectivos, en dosis más pequeñas.

La investigación fue financiada por Wellcome Trust, Royal Society, Medical Research Council, NHS Blood and Transplant y Addenbrooke’s Charitable Trust.

Referencia
Pereyra Gerber, P., Donde, MJ, Matheson, NJ y Taylor, AI Las XNAzimas dirigidas al genoma del SARS-CoV-2 inhiben la infección viral. Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34339-w

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