El descubrimiento de genes indica enfermedades de las neuronas motoras causadas por un procesamiento anormal de lípidos en las células

Las enfermedades degenerativas de las neuronas motoras (EMN) son una gran familia de trastornos neurológicos. Actualmente, no hay tratamientos disponibles para prevenir el inicio o la progresión de la condición. Las MND son causadas por cambios en uno de numerosos genes diferentes. A pesar de la cantidad de genes que se sabe que causan MND, muchos pacientes siguen sin un diagnóstico genético muy necesario.

El equipo detrás del trabajo actual desarrolló una hipótesis para explicar una causa común de las MND derivadas de su descubrimiento de 15 genes responsables de las MND. Todos los genes que identificaron están involucrados en el procesamiento de lípidos, en particular el colesterol, dentro de las células cerebrales. Su nueva hipótesis, publicada en la revista Cerebrodescribe las vías de lípidos específicas que el equipo cree que son importantes en el desarrollo de las MND.

Ahora, el equipo ha identificado otro nuevo gen, llamado TMEM63C – que provoca una enfermedad degenerativa que afecta a las células de las neuronas motoras superiores del sistema nervioso. También publicado en Cerebrosu último descubrimiento es importante ya que la proteína codificada por TMEM63C se encuentra en la región de la célula donde operan las vías de procesamiento de lípidos que identificaron. Esto refuerza aún más la hipótesis de que los MND son causados ​​por un procesamiento anormal de los lípidos, incluido el colesterol.

“Este nuevo hallazgo genético es consistente con nuestra hipótesis de que el mantenimiento correcto de vías específicas de procesamiento de lípidos es crucial para la forma en que funcionan las células cerebrales, y que las anomalías en estas vías son un tema de enlace común en las enfermedades degenerativas de las neuronas motoras”, dijo el coautor del estudio. autor Profesor Andrew Crosby de la Universidad de Exeter. “También permite proporcionar rápidamente nuevos diagnósticos y respuestas a las familias afectadas por algunas formas de MND”

Las MND afectan las células nerviosas que controlan la actividad muscular voluntaria, como caminar, hablar y tragar. Hay muchas formas diferentes de MND que tienen diferentes características clínicas y gravedad. A medida que avanza la afección, las células de las neuronas motoras se dañan y eventualmente pueden morir. Esto lleva a que los músculos, que dependen de esos mensajes nerviosos, se debiliten y se desgasten gradualmente.

Si se confirma, la teoría podría llevar a los científicos a usar muestras de pacientes para predecir el curso y la gravedad de la afección en un individuo, y para monitorear el efecto de nuevos medicamentos potenciales desarrollados para tratar estos trastornos.

En la última investigación, el equipo utilizó técnicas de secuenciación genética de vanguardia para investigar el genoma de tres familias con personas afectadas por paraplejía espástica hereditaria, un gran grupo de MND en las que las neuronas motoras en la parte superior de la médula espinal se comunican mal con los músculos. fibras, lo que lleva a síntomas que incluyen rigidez muscular, debilidad y desgaste. Estas investigaciones mostraron que los cambios en la TMEM63C gen fueron la causa de la enfermedad. En colaboración con el grupo dirigido por el Dr. Julien Prudent en la Unidad de Biología Mitocondrial del Consejo de Investigación Médica de la Universidad de Cambridge, el equipo también realizó estudios para aprender más sobre la relevancia funcional de la TMEM63C proteína dentro de la célula.

Usando métodos de microscopía de última generación, el trabajo del equipo de Cambridge mostró que un subconjunto de TMEM63C se localiza en la interfaz entre dos orgánulos celulares críticos, el retículo endoplásmico y las mitocondrias, una región de la célula requerida para la homeostasis del metabolismo de los lípidos y propuesta por el equipo de Exeter como importante para el desarrollo de MND.

Además de esta ubicación específica, el Dr. Luis-Carlos Tabara Rodríguez, becario postdoctoral en el laboratorio de Prudent, también descubrió que TMEM63C controla la morfología tanto del retículo endoplásmico como de las mitocondrias, lo que puede reflejar su papel en la regulación de las funciones de estos orgánulos, incluida la homeostasis del metabolismo de los lípidos.

“Desde el punto de vista de un biólogo de células mitocondriales, la identificación de TMEM63C como un nuevo gen de la enfermedad degenerativa de la neurona motora y su importancia para las diferentes funciones de los orgánulos refuerzan la idea de que la capacidad de los diferentes compartimentos celulares para comunicarse entre sí, por ejemplo mediante el intercambio de lípidos, es fundamental para garantizar la homeostasis celular necesaria para prevenir la enfermedad”, dijo Prudent.

«Comprender con precisión cómo se altera el procesamiento de los lípidos en las enfermedades degenerativas de las neuronas motoras es esencial para poder desarrollar herramientas de diagnóstico y tratamientos más efectivos para un gran grupo de enfermedades que tienen un gran impacto en la vida de las personas», dijo la coautora del estudio, la Dra. Emma Baple. de la Universidad de Exeter. “Encontrar este gen es otro paso importante hacia estos importantes objetivos”.

The Halpin Trust, una organización benéfica que apoya proyectos que generan un impacto poderoso y duradero en el cuidado de la salud, la conservación de la naturaleza y el medio ambiente, financió parcialmente esta investigación. Claire Halpin, quien cofundó la organización benéfica con su esposo Les, dijo: “El Halpin Trust está extremadamente orgulloso del trabajo en curso en Exeter y de los importantes hallazgos de este estudio internacional altamente colaborativo. Estamos encantados de que la Fundación haya contribuido a este trabajo, que forma parte del legado de Les. Él también habría estado complacido, lo sé.

Referencia:
Luis-Carlos Tabara et al. ‘Las mutaciones TMEM63C causan defectos en la morfología mitocondrial y subyacen a la paraplejía espástica hereditaria’. Cerebro (2022). DOI: 10.1093/cerebro/awac123

Adaptado de un comunicado de prensa de la Universidad de Exeter.