Cómo afecta la ketamina a tres regiones clave del cerebro – Harvard Gazette

Utilizado como anestésico en medicina humana y veterinaria durante décadas, el compuesto sintético ketamina fue aprobado hace cuatro años como antidepresivo de acción rápida. Pero además de su potencia anestésica y antidepresiva, la droga tiene “efectos disociativos”, incluidas las alucinaciones, que han llevado al uso recreativo.

Investigadores del Hospital General de Massachusetts rastrearon recientemente los efectos de la ketamina en tres regiones del cerebro. Se cree que dos tienen un papel en la eficacia de la droga como antidepresivo: la corteza prefrontal, responsable de la planificación y otras funciones ejecutivas, y el hipocampo, que influye en la formación de la memoria. El tercero, la corteza posteromedial, en la parte posterior del cerebro, es un sitio probable para los efectos disociativos.

The Gazette discutió los hallazgos con Fangyun Tian, ​​instructor de anestesia en la Escuela de Medicina de Harvard y MGH y primer autor del artículo, que se publicó en Nature Communications. La entrevista ha sido editada para mayor claridad y duración.

GACETA: La ketamina ha existido durante mucho tiempo como anestesia. ¿Qué nos puedes decir sobre su uso para la depresión?

tian: La administración de una dosis subanestésica produce un efecto antidepresivo muy rápido y sostenido, comparable a muchos otros fármacos antidepresivos tradicionales. Fue aprobado por primera vez por la FDA en 2019 para el tratamiento de la depresión, pero su utilidad está limitada por su potencial de abuso debido a sus efectos secundarios psiquiátricos, como la disociación. Entonces, si podemos comprender los mecanismos de los neurocircuitos que median los efectos antidepresivos y disociativos de la ketamina, eso podría proporcionar información importante sobre el desarrollo de terapias mejoradas, con menos efectos secundarios y mayor seguridad.

GACETA: Aunque la atención se centra en el tratamiento de la depresión, su estudio se centró en pacientes con epilepsia, ¿por qué?

tian: Porque les habían implantado electrodos en el cerebro con un propósito diferente: localizar sus ataques epilépticos. Estaban haciendo una cirugía de explantación para quitar los electrodos, y eso nos dio una buena oportunidad de estudiar el EEG. [electroencephalogram, which records brain activity] dinámica en las estructuras cerebrales corticales y subcorticales. Primero tomamos un registro de referencia de cinco minutos y luego le dimos ketamina al paciente. Luego, después de un período de infusión de 14 minutos, les pedimos a los pacientes que respondieran preguntas que nos permitieron evaluar sus estados disociativos. Después de eso, los pacientes recibieron anestesia general para su cirugía. Hicimos registros de EEG durante todo el proceso.

En nuestros experimentos, separamos la infusión de ketamina de la inducción de la anestesia general para la cirugía, durante la cual se utilizó un anestésico diferente, el propofol.

GACETA: ¿Que encontraste?

tian: Encontramos oscilaciones gamma (oscilaciones de muy alta frecuencia) en la corteza prefrontal y el hipocampo. Estas son regiones que se sabe que están involucradas en los efectos antidepresivos de la ketamina de otros estudios. También encontramos una oscilación de tres hercios en la corteza posteromedial, llamada PMC, que otro estudio mostró que podría estar relacionada con los efectos disociativos de la ketamina. Entonces, parece que diferentes regiones del cerebro están involucradas en los efectos antidepresivos y disociativos de la ketamina. Podría ser posible desarrollar terapias futuras que puedan evitar la disociación.

GACETA: ¿Cómo experimentan los pacientes estos efectos disociativos?

tian: Sienten que están desconectados de sus sentimientos, pensamientos, entorno e identidad. Usamos un cuestionario llamado Escala de Estados Disociativos Administrada por el Clínico, o CADSS, para evaluar el estado disociativo. Hacemos preguntas como: “¿Las cosas te parecen irreales, como si estuvieras en un sueño?” O: “¿Los colores parecen disminuir en intensidad?” Las respuestas variaron entre los pacientes, pero la mayoría respondió «sí» a una gran proporción de estas preguntas. Los efectos disociativos son bastante frecuentes en los pacientes que toman ketamina.

GACETA: ¿Es lo suficientemente pronunciado como para que las personas con depresión que podrían beneficiarse no quieran tomar el medicamento?

tian: Puede ser una de las razones. Es más grave en algunos pacientes pero menos en otros. Depende de la persona.

GACETA: ¿Es este efecto también la razón por la que se usa recreativamente?

tian: Sí. Podría causar alucinaciones, hacer que las cosas parezcan irreales o producir una experiencia extracorporal.

GACETA: ¿Qué sigue para ti en esta investigación?

tian: Quiero hacer un estudio de seguimiento en pacientes con depresión resistente al tratamiento para ver si los ritmos cerebrales que encontramos en este estudio se correlacionan claramente con los efectos antidepresivos y disociativos que pueden variar entre pacientes.

GACETA: ¿Cómo se interesó en esta investigación?

tian: Como investigadores del Departamento de Anestesia, estamos muy interesados ​​en los mecanismos de funcionamiento de los fármacos anestésicos para poder brindar una mejor atención a los pacientes. Estamos interesados ​​en identificar biomarcadores que nos permitan medir estados cerebrales clínicamente, y particularmente en encontrar biomarcadores para la inconsciencia. La herramienta principal que usamos para medir los estados cerebrales es el EEG. Descubrimos que diferentes fármacos anestésicos, como propofol, ketamina, sevoflurano y dexmedetomidina, causan patrones de oscilación cerebral muy distintos. La ketamina es la única que induce las oscilaciones gamma de alta frecuencia. En dosis altas, la ketamina puede inducir anestesia general (pérdida del conocimiento), pero en dosis bajas provoca estos efectos antidepresivos y disociativos. Es una droga muy singular y muy importante. Queremos saber qué sucede a nivel molecular y a nivel del circuito neuronal que podría causar estos diferentes efectos.