Una rara enfermedad genética puede proteger a los judíos asquenazíes contra la tuberculosis

En una investigación publicada hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), científicos de Cambridge, con colegas en los Países Bajos, España y Pensilvania, EE. UU., muestran que los mismos mecanismos biológicos que subyacen a la enfermedad de Gaucher también son efectivos para eliminar la infección de TB.

El descubrimiento, realizado mientras se estudiaba la susceptibilidad a la TB en el pez cebra, sugiere que las variantes genéticas que aumentan el riesgo de Gaucher también ayudan a proteger contra la TB, dándoles una ventaja selectiva, es decir, haciendo que las variantes sean más probables de transmitirse de generación en generación.

En 2021, se estima que 10,6 millones de personas en todo el mundo enfermaron de tuberculosis y 1,6 millones de personas murieron a causa de la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de las personas logran eliminar la infección por sí mismas: solo una de cada 10 a 20 personas desarrollará la enfermedad.

La profesora Lalita Ramakrishnan y sus colegas de la Universidad de Cambridge y el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica de Cambridge están interesados ​​en saber qué hace que algunas personas sean susceptibles a la TB mientras que otras parecen estar protegidas. Utiliza el pez cebra para modelar enfermedades humanas, ya que es relativamente fácil manipular la genética del pez cebra y su sistema inmunológico comparte muchas similitudes con el de los humanos.

Durante su investigación, su equipo había descubierto previamente que el pez cebra con mutaciones que afectaban la digestión de las proteínas por parte de los lisosomas se volvía más susceptible a la TB. Los lisosomas son componentes de nuestras células que descomponen materiales no deseados, incluidas proteínas y grasas, utilizando enzimas. Cuando una mutación afecta la producción de estas enzimas, puede conducir a la acumulación de materiales tóxicos.

Un tipo de célula que es vulnerable a esta acumulación es el macrófago, un tipo de célula inmunitaria que ‘come’ material tóxico, incluidas bacterias y productos de desecho. En los trastornos lisosomales, los macrófagos se agrandan debido a la acumulación de material no digerido en sus lisosomas y se mueven lentamente, lo que dificulta su capacidad para combatir infecciones.

El profesor Ramakrishnan dijo: “Los macrófagos necesitan moverse rápidamente para atacar a las bacterias y virus invasores. Su nombre significa ‘gran comedor’, y eso es exactamente lo que hacen. Pero con los trastornos lisosomales, no pueden descomponer los alimentos que comen, lo que los hace hinchados y lentos, incapaces de realizar sus funciones”.

Sin embargo, cuando Ramakrishnan y sus colegas modelaron una enfermedad de almacenamiento lisosomal conocida como enfermedad de Gaucher, encontraron algo muy inesperado: resistencia a la TB en lugar de susceptibilidad.

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara que afecta a alrededor de uno de cada 40 000 a 60 000 nacimientos en la población general, pero las tasas son significativamente más altas entre los judíos asquenazíes: alrededor de uno de cada 800 nacimientos. En la mayoría de los casos, la enfermedad puede ser relativamente leve, con síntomas que incluyen agrandamiento del bazo y el hígado y anemia, y alrededor de dos tercios de las personas que tienen dos copias de la variante genética más común no saben que son portadores.

Cuando los investigadores modificaron genéticamente el pez cebra con variantes genéticas que causan la enfermedad de Gaucher que son comunes entre los judíos Ashkenazi, como se anticipó, sus macrófagos se agrandaron y no pudieron descomponer los materiales tóxicos, en este caso un tipo inusual de grasa (llamada esfingolípidos) en lugar de proteína. Pero cuando el equipo expuso a los peces a la TB, descubrieron inesperadamente que los peces eran resistentes a la infección, no susceptibles.

La razón de esta resistencia a la infección se debió a la sustancia química grasa que se acumula dentro de los macrófagos en la enfermedad de Gaucher, llamada glucosilesfingosina. Se descubrió que la glucosilesfingosina actúa como un microbicida similar a un detergente que mata a las micobacterias de la tuberculosis en cuestión de minutos al alterar sus paredes celulares.

El profesor Ramakrishnan agregó: “Sin saberlo, llegamos a un debate que ha estado ocurriendo en la genética humana durante décadas: ¿son los judíos asquenazíes, que sabemos que tienen un riesgo mucho mayor de enfermedad de Gaucher, de alguna manera menos propensos a contraer la infección de TB? La respuesta parece ser sí”.

La diáspora judía Ashkenazi ha experimentado siglos de persecución, a menudo obligada a vivir en guetos y emigrar de un país a otro. Es casi seguro que habrían estado expuestos a la tuberculosis, que se propaga más ampliamente entre las condiciones de vida más pobres y las áreas urbanas densamente pobladas.

Aunque esta mutación genética está asociada con la enfermedad de Gaucher, el hecho de que haga que las personas sean más resistentes a la TB probablemente habría superado el costo potencial de aptitud física de la enfermedad de Gaucher. Esto habría aumentado la probabilidad de que los individuos afectados transmitieran sus genes a las generaciones futuras y, por lo tanto, propagaran la mutación dentro de la población. Un fenómeno similar se observa entre algunos individuos que portan variantes genéticas que los protegen de la malaria pero, cuando hay más de una copia presente, causan anemia dañina o incluso enfermedad de células falciformes.

Sin embargo, a diferencia del ejemplo de la anemia de células falciformes, es probable que solo las personas que portan dos copias de la variante genética de Gaucher, una de cada padre, estén protegidas contra la tuberculosis. Esto se debe a que el único gen ‘saludable’ genera suficiente enzima para limpiar los macrófagos de su material acumulado y, por lo tanto, se deshace del sustrato antimicrobiano.

El profesor Timothy Cox de la Universidad de Cambridge, coautor del artículo, agregó: “Nuestro descubrimiento puede proporcionar pistas sobre posibles nuevos tratamientos para la tuberculosis. Los medicamentos que imitan los efectos de la enfermedad de Gaucher, específicamente la acumulación de glucosilesfingosina, podrían ofrecer efectos antimicrobianos contra la TB”.

Varios de estos medicamentos ya han sido diseñados por el profesor Hans Aerts de la Universidad de Leiden, otro coautor del artículo. Debido a que estos medicamentos solo necesitarían administrarse durante un período de tiempo relativamente corto, los efectos secundarios deberían ser limitados y temporales.

La investigación fue financiada por Wellcome, Gates Cambridge y el Centro de Investigación Biomédica de Cambridge del Instituto Nacional para la Investigación de la Salud y la Atención.

Referencia
Ventilador, J et al. La enfermedad de Gaucher protege contra la tuberculosis. PNAS; 6 de febrero de 2023; DOI: 10.1073/pnas.2217673120

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *