Las células ‘estresadas’ ofrecen pistas para eliminar la acumulación de proteínas tóxicas en la demencia
Una característica de enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, conocidas colectivamente como enfermedades neurodegenerativas, es la acumulación de proteínas mal plegadas. Estas proteínas, como el amiloide y la tau en la enfermedad de Alzheimer, forman «agregados» que pueden causar daños irreversibles en las células nerviosas del cerebro.
El plegamiento de proteínas es un proceso normal en el cuerpo y, en individuos sanos, las células llevan a cabo una forma de control de calidad para garantizar que las proteínas se plieguen correctamente y que las proteínas mal plegadas se destruyan. Pero en las enfermedades neurodegenerativas, este sistema se ve afectado, con consecuencias potencialmente devastadoras.
A medida que la población mundial envejece, se diagnostica demencia a un número cada vez mayor de personas, lo que hace que la búsqueda de medicamentos eficaces sea cada vez más urgente. Sin embargo, el progreso ha sido lento y aún no se dispone de medicamentos que puedan prevenir o eliminar la acumulación de agregados.
En un estudio publicado hoy en Nature Communications, un equipo dirigido por científicos del Instituto de Investigación de Demencia del Reino Unido, Universidad de Cambridge, identificó un nuevo mecanismo que parece revertir la acumulación de agregados, no eliminándolos por completo, sino al ‘replegándolos’.
«Al igual que cuando nos estresamos por una gran carga de trabajo, las células también pueden ‘estresarse’ si se les pide que produzcan una gran cantidad de proteínas», explicó el Dr. Edward Dovesov del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad. de Cambridge.
“Hay muchas razones por las que esto podría ser, por ejemplo, cuando están produciendo anticuerpos en respuesta a una infección. Nos enfocamos en estresar un componente de las células conocido como retículo endoplásmico, que es responsable de producir alrededor de un tercio de nuestras proteínas, y asumimos que este estrés podría causar un mal plegamiento”.
El retículo endoplásmico (RE) es una estructura de membrana que se encuentra en las células de los mamíferos. Lleva a cabo una serie de funciones importantes, incluida la síntesis, plegamiento, modificación y transporte de proteínas necesarias en la superficie o fuera de la célula. Dr.avezov y sus colegas plantearon la hipótesis de que estresar la sala de emergencias podría conducir a un mal plegamiento y agregación de proteínas al disminuir su capacidad para funcionar correctamente, lo que lleva a una mayor agregación.
Se sorprendieron al descubrir que lo contrario era cierto.
“Nos sorprendió descubrir que estresar la célula en realidad eliminó los agregados, no degradándolos o eliminándolos, sino deshaciéndolos, lo que potencialmente les permitió volver a plegarse correctamente”, dijo Dravezov.
«Si podemos encontrar una manera de despertar este mecanismo sin estresar las células, lo que podría causar más daño que bien, entonces podríamos encontrar una forma de tratar algunas demencias».
El componente principal de este mecanismo parece pertenecer a una clase de proteínas conocidas como proteínas de choque térmico (HSP), más de las cuales se producen cuando las células se exponen a temperaturas superiores a su temperatura normal de crecimiento y en respuesta al estrés.
Dr.avezov especula que esto podría ayudar a explicar una de las observaciones más inusuales dentro del campo de la investigación de la demencia. “Ha habido algunos estudios recientes de personas en países escandinavos que usan saunas regularmente, lo que sugiere que pueden tener un riesgo menor de desarrollar demencia. Una posible explicación de esto es que este estrés leve desencadena una mayor actividad de las HSP, lo que ayuda a corregir las proteínas enredadas».
Uno de los factores que ha obstaculizado anteriormente este campo de investigación ha sido la incapacidad de visualizar estos procesos en células vivas. Trabajando con equipos de la Universidad Estatal de Pensilvania y la Universidad de Algarve, el equipo ha desarrollado una técnica que les permite detectar el plegamiento incorrecto de proteínas en células vivas. Se basa en la medición de patrones de luz de una sustancia química brillante en una escala de nanosegundos, una milmillonésima de segundo.
“Es fascinante cómo medir la vida útil de la fluorescencia de nuestra sonda en la escala de nanosegundos bajo un microscopio alimentado por láser hace que los agregados invisibles dentro de la célula sean obvios”, dijo el profesor Eduardo Melo, uno de los autores principales, de la Universidad de Algarve, Portugal.
La investigación fue apoyada por el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, que recibe su financiación del Consejo de Investigación Médica, la Sociedad de Alzheimer y la Investigación de Alzheimer del Reino Unido, así como de la Fundación Portuguesa para la Ciencia y la Tecnología.
Referencia
Melo, EP, et al. Desagregación de proteínas inducida por estrés en el retículo endoplásmico catalizada por BiP. comunicaciones de la naturaleza; 6 de mayo de 2022; DOI: 10.1038/s41467-022-30238-2
