La capa de agua que se mueve lentamente puede hacer que las proteínas del Parkinson sean «más pegajosas»
Al intentar descubrir posibles tratamientos para las enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, los investigadores se han centrado principalmente en la estructura de las propias proteínas. Sin embargo, investigadores dirigidos por la Universidad de Cambridge han demostrado que una capa delgada de agua es clave para que una proteína comience a agruparse o agregarse, formando grupos tóxicos que eventualmente matan las células cerebrales.
Utilizando una técnica conocida como espectroscopia de terahercios, los investigadores han demostrado que el movimiento de la capa a base de agua que rodea una proteína puede determinar si esa proteína se agrega o no. Cuando el caparazón se mueve lentamente, es más probable que las proteínas se agreguen, y cuando el caparazón se mueve rápidamente, es menos probable que las proteínas se agreguen. La velocidad de movimiento de la cubierta se altera en presencia de ciertos iones, como las moléculas de sal, que se usan comúnmente en las soluciones tampón que se usan para probar nuevos candidatos a fármacos.
La importancia de la capa de agua, conocida como capa de hidratación o solvatación, en el plegamiento y la función de las proteínas ha sido muy discutida en el pasado. Esta es la primera vez que se demuestra que la capa de solvatación desempeña un papel clave en el plegamiento y la agregación incorrectos de proteínas, lo que podría tener profundas implicaciones en la búsqueda de tratamientos. Los resultados se publican en la revista Angewandte Chemie Internacional.
Al desarrollar tratamientos potenciales para enfermedades de mal plegamiento de proteínas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, los investigadores han estado estudiando compuestos que pueden prevenir la agregación de proteínas clave: alfa-sinucleína para la enfermedad de Parkinson o amiloide-beta para la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta la fecha, no existen tratamientos efectivos para ninguna de las dos afecciones, que afectan a millones de personas en todo el mundo.
«Son los aminoácidos los que determinan la estructura final de una proteína, pero cuando se trata de agregación, el papel de la capa de solvatación, que se encuentra en el exterior de una proteína, se ha pasado por alto hasta ahora», dijo el profesor Gabriele Kaminski Schierle de Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología de Cambridge, quien dirigió la investigación. «Queríamos saber si esta capa de agua juega un papel en el comportamiento de las proteínas; ha sido una pregunta en el campo durante un tiempo, pero nadie ha podido probarlo».
La capa de solvatación se desliza sobre la superficie de la proteína, actuando como un lubricante. “Nos preguntamos si, si el movimiento de las moléculas de agua fuera más lento en la capa de solvatación de una proteína, podría ralentizarse el movimiento de la propia proteína”, dijo la Dra. Amberley Stephens, primera autora del artículo.
Para probar el papel de la capa de solvatación en la agregación de proteínas, los investigadores utilizaron alfa-sinucleína, la proteína clave implicada en la enfermedad de Parkinson. Utilizando la espectroscopia de Teraheartz, una poderosa técnica para estudiar el comportamiento de las moléculas de agua, pudieron observar el movimiento de las moléculas de agua que rodean la proteína alfa-sinucleína.
Luego agregaron dos sales diferentes en solución a las proteínas: cloruro de sodio (NaCl), o sal de mesa normal, y yoduro de cesio (CsI). Los iones del cloruro de sodio (Na+ y Cl-) se unen fuertemente a los iones de hidrógeno y oxígeno del agua, mientras que los iones del yoduro de cesio forman enlaces mucho más débiles.
Los investigadores descubrieron que cuando se añadía el cloruro de sodio, los fuertes enlaces de hidrógeno hacían que el movimiento de las moléculas de agua en la capa de solvatación se ralentizara. Esto resultó en un movimiento más lento de la alfa-sinucleína y aumentó la tasa de agregación. Por el contrario, cuando se añadió yoduro de cesio, las moléculas de agua se aceleraron y la tasa de agregación disminuyó.
“En esencia, cuando la capa de agua se ralentiza, las proteínas tienen más tiempo para interactuar entre sí, por lo que es más probable que se agreguen”, dijo Kaminski Schierle. «Y por otro lado, cuando la capa de solvatación se mueve más rápido, las proteínas se vuelven más difíciles de atrapar, por lo que es menos probable que se agreguen».
“Cuando los investigadores buscan un inhibidor de agregación para la enfermedad de Parkinson, generalmente usan una composición de tampón, pero se ha pensado muy poco sobre cómo ese tampón interactúa con la proteína misma”, dijo Stephens. «Nuestros resultados muestran que es necesario comprender la composición del solvente dentro de la célula para imitar las condiciones que tiene en el cerebro y, en última instancia, terminar con un inhibidor que funcione».
“Es muy importante ver el panorama completo, y eso no ha estado sucediendo”, dijo Kaminski Schierle. “Para probar de manera efectiva si un candidato a fármaco funcionará en un paciente, debe imitar las condiciones celulares, lo que significa que debe tener todo en cuenta, como las sales y los niveles de pH. El hecho de no observar todo el entorno celular ha estado limitando el campo, lo que puede ser la razón por la que aún no tenemos un tratamiento eficaz para la enfermedad de Parkinson».
La investigación fue apoyada en parte por Wellcome, Alzheimer’s Research UK, Michael J Fox Foundation y Medical Research Council (MRC), parte de UK Research and Innovation (UKRI). Gabriele Kaminski Schierle es miembro del Robinson College, Cambridge.
Referencia:
Amberley D. Stephens et al. ‘La disminución de la movilidad del agua contribuye a una mayor agregación de α-sinucleína.’ Angewandte Chemie Internacional (2022). DOI: 10.1002/anie.202212063